張毅  上海市第十人民醫(yī)院

王捷  江蘇省人民醫(yī)院/哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院

研究背景

眾所周知，心血管疾病是目前人類首要死因。高血壓是全球最大的、可控的心血管危險(xiǎn)因素。血壓降低已被證明可顯著降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，全球高血壓的控制率僅為13.8%，我國的控制率也僅為16.8%。高血壓患者藥物治療率低和依從性差是高血壓未達(dá)標(biāo)的主要原因。因此，我們急需尋找降壓藥物以外的非藥物治療方案。

2009年以來，經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈去神經(jīng)消融治療（Renal Denervation, RDN）被反復(fù)作為降壓藥物治療的替代方案在眾多臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。雖然經(jīng)歷了HTN-3研究的中性結(jié)果，但近幾年來的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）再次證實(shí)，不論在合并（HTN On-Med研究）還是不合并降壓藥物治療（HTN Off-Med研究）的高血壓患者中，RDN均可以顯著降低患者血壓。

此外，一項(xiàng)在全球3000余例的高血壓患者中進(jìn)行的真實(shí)世界研究（Global Simplicity Registry Study, GSR）的3年隨訪也表明，施行RDN術(shù)后3年仍可觀察到患者血壓的顯著降低（診室收縮壓下降16.3 mmHg，動(dòng)態(tài)血壓收縮壓下降9.4 mmHg），且安全性良好。但是， RDN治療高血壓的長期療效和安全性尚缺乏高質(zhì)量的RCT研究證據(jù)。

本項(xiàng)研究是SPYRAL HTN On-Med研究的預(yù)設(shè)分析（Pre-specified analysis），旨在通過RCT研究探討RDN的長期療效和安全性。

研究介紹

SPYRAL HTN ON-MED 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、假對照試驗(yàn)（NCT02439775），入組了25個(gè)中心的未控制高血壓患者（診室收縮期150~180 mmHg，且診室舒張壓＞90 mmHg；24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓140~170 mmHg；同時(shí)服用1~3種穩(wěn)定劑量的抗高血壓藥物至少6周）。入組患者隨機(jī)分配（1:1）到RDN治療或假手術(shù)組（Sham）。對患者在術(shù)后3、6、12、24 和36個(gè)月進(jìn)行隨訪。在12個(gè)月的隨訪后對患者和醫(yī)生揭盲，Sham組的患者在12個(gè)月的隨訪后可以接受RDN手術(shù)。長期療效指標(biāo)采用36個(gè)月時(shí)隨訪的動(dòng)態(tài)和診室血壓測量；采取患者的血樣或尿樣運(yùn)用LC-Mass/Mass對抗高血壓藥物監(jiān)測用于評估藥物使用情況和藥物依從性并以藥物負(fù)荷指數(shù)（Drug Burden）來評價(jià)；安全事件評估長達(dá)36個(gè)月。

80例血壓未控制的患者被隨機(jī)分配接受RDN（n=38）或Sham手術(shù)（n=42）。在長期療效評估方面，36個(gè)月的隨訪資料顯示，當(dāng)兩組使用了治療強(qiáng)度相似的抗高血壓藥物時(shí)[藥物負(fù)荷指數(shù)：（2.55 ± 2.19）對（2.13 ± 1.15），P=0.26]，RDN組動(dòng)態(tài)收縮壓降幅顯著高于Sham組[（-18.7 ± 12.4）mmHg對（-8.6 ± 14.6）mmHg；組間差異-10.0 mmHg，95% 置信區(qū)間（CI）-16.6 ~ -3.3，P=0.0039]。此外，36個(gè)月隨訪后，RDN組較Sham組動(dòng)態(tài)舒張壓平均降低-5.9 mmHg（95% CI -10.1 ~ -5.8，P=0.0055）；清晨血壓降低-11.0 mmHg（95% CI -19.8 ~ -2.1，P=0.0016）；夜間平均收縮壓降低-11.8 mmHg（95% CI -19.80 ~ -4.7，P=0.0017）。同時(shí)，隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)RDN相關(guān)的短期或長期安全問題。

因此，研究者得出結(jié)論，RDN治療與Sham相對比，顯著降低患者血壓可達(dá)3年，且沒有安全性問題，這一療法可作為高血壓患者藥物治療的替代方案。

研究點(diǎn)評

從HTN On-Med研究的3年隨訪結(jié)果，我們可以作以下6點(diǎn)思考：

01 當(dāng)我們運(yùn)用RDN治療高血壓時(shí)，如果降低10 mmHg收縮壓，能使患者獲益嗎？

新近研究結(jié)果（Radiance Trio研究6個(gè)月隨訪結(jié)果）提示，RDN治療可以使部分患者減少1~2種降壓藥物的使用。根據(jù)本項(xiàng)HTN On-Med 3年隨訪的數(shù)據(jù)，雖然樣本量較小，但可以清晰地觀察到10 mmHg的動(dòng)態(tài)收縮壓穩(wěn)定和長期的降低。這一10 mmHg的降壓作用具有藥物治療高血壓完全不具有的屬性，即不用考慮漏服或不規(guī)則服用藥物、依從性、季節(jié)性調(diào)藥、藥物副作用等問題。

根據(jù)薈萃分析結(jié)果，10 mmHg的動(dòng)態(tài)收縮壓的下降可以帶來至少20%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低和30%的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低。所以RDN對高血壓患者而言，具有顯著的臨床獲益和重要的治療價(jià)值，特別是對于那些高危、高齡、合并多種疾病，服藥依從性不好或是服用多種藥物的患者。

RDN將會(huì)是我們治療高血壓的第3種方法。在不久的未來，對于高血壓患者我們應(yīng)該可以提供給他們3種治療選擇：①生活方式干預(yù)；②藥物治療；③RDN或其他微創(chuàng)治療。

隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，將會(huì)有RDN/器械治療高血壓的指南誕生，上述3項(xiàng)選擇各有利弊，但醫(yī)生的判斷和患者的意愿（Patient Prefence）一定會(huì)是在決定采用哪一種治療時(shí)的重要因素。本項(xiàng)研究已證明了RDN 3年后仍有降壓的獲益，但是否能將這一獲益“終生裝進(jìn)了口袋里”，尚待更長期的觀察。

02 Always-On：全天候獲益，抗高血壓藥物不具有的屬性

從24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)上看，我們可以清晰地通過下圖明確展示RDN帶來的全天候降壓效果（Always-On）。特別需要指出RDN的兩項(xiàng)獲益：
1） 夜間動(dòng)態(tài)收縮壓 RDN三年后，夜間收縮壓仍減低11.8 mmHg。既往研究證實(shí)，相比于24小時(shí)與白天的平均血壓，夜間平均血壓水平與心腦血管事件具有更緊密的聯(lián)系。因此，RDN帶來的穩(wěn)定夜間平均血壓的下降，具有帶來進(jìn)一步心腦血管獲益的可能。
2） 晨峰動(dòng)態(tài)收縮壓 清晨是心血管疾病的高發(fā)時(shí)段，晨峰血壓的降低也被既往研究所證實(shí)具有顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值。通過本項(xiàng)研究，RDN可穩(wěn)固/長期地降低晨峰血壓達(dá)11 mmHg，這一效果具有重要的降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的潛在臨床獲益價(jià)值，但仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。


03 Always-On：長期獲益

RDN術(shù)后是否存在腎動(dòng)脈周圍神經(jīng)的再生，進(jìn)而導(dǎo)致患者血壓反彈，一直是對RDN療法的一項(xiàng)質(zhì)疑。在動(dòng)物模型進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，對RDN術(shù)后是否有腎動(dòng)脈周圍神經(jīng)的再生存在爭議，實(shí)驗(yàn)具有正反兩方面的證據(jù)。雖然GSR從真實(shí)世界研究的角度提供了3年隨訪的證據(jù)，但是我們尚缺乏長期RCT研究的證據(jù)。

本項(xiàng)HTN On-Med3年隨訪研究給予了我們肯定的答案：與假手術(shù)對照組對比，3年隨訪后RDN仍可較假手術(shù)組多降低10 mmHg的動(dòng)態(tài)收縮壓。從這個(gè)小樣本的RCT研究中，我們可以得到長期獲益的結(jié)論；從這一試驗(yàn)結(jié)果中可推導(dǎo)出RDN術(shù)后，在人體至少3年尚未有腎交感神經(jīng)發(fā)生具有功能恢復(fù)的再生。

04 藥物負(fù)荷指數(shù)（Drug Burden）在RDN研究中的重要性

約在1年前，Spyral試驗(yàn)的研究者通過“勝率分析”并引入Drug Burden的概念[Kandzari DE et al：EuroIntervention. 2021, 16(18): e1496-e1502]，重新評價(jià)了其Sypral On-Med Study的中期臨床數(shù)據(jù)。

在本項(xiàng)研究中，我們能看到Spyral On-Med對其臨床試驗(yàn)隨訪方案做了切實(shí)修正并加以分析。這些改進(jìn)包括更長期的隨訪（建立在有處方收集和尿檢等操作的基礎(chǔ)之上）、引入Drug Burden（甚至用了四種不同的計(jì)算方式）。

這里面包含隨訪期限、隨訪措施、新的分析概念等諸多因素，但其核心原則只有一條：要證實(shí)“在同樣的條件下，RDN真實(shí)有效性”。“同樣的條件”既包括基線血壓一致，也包括用藥水平一致。

基線血壓一致非常好理解，因?yàn)檫@一研究就是要比較手術(shù)組和假手術(shù)對照組RDN術(shù)后血壓的降低差異，在相同的基線水平下比較才有意義。問題的難點(diǎn)在于如何論證用藥水平一致？

對此，這一研究引入了Drug Burden這一概念。然而，我們認(rèn)為本研究并沒有在研究的起始階段，即隨訪的前6個(gè)月認(rèn)識(shí)到Drug Burden在研究中的重要性，沒有做好確保用藥水平一致的準(zhǔn)備，沒有考慮到不同組別藥物使用不一致帶來的巨大影響，解決這一問題的方法之一是拉長隨訪期限。可舉的證據(jù)是：在12個(gè)月隨訪時(shí)沒有做尿檢/血檢；這80位患者在中期數(shù)據(jù)分析階段時(shí)的用藥依從性是60%左右，而這項(xiàng)研究所披露的24、36個(gè)月時(shí)藥物依從性分別是82% （手術(shù)組），88% （對照組）和77% （手術(shù)組），93% （對照組）。從這一差異中，也能看到Spyral試驗(yàn)的研究者對患者服藥依從性變得更為重視。

05 Drug Burden可以用來評價(jià)和解釋RDN手術(shù)組和假手術(shù)組間的效果差異

非常有意思的是，在這一研究所報(bào)告的數(shù)據(jù)中，在第3個(gè)月和第12個(gè)月的這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，用藥量通過Drug Burden計(jì)算，假手術(shù)組多于手術(shù)組，（P值分別是0.044 和0.09，具有顯著性差異或接近有顯著性差異），表明用藥水平并不一致（見下表），而正是在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，手術(shù)組和假手術(shù)組之間的降壓差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見下圖）。結(jié)合下表和下圖可見，只有兩組間的用藥水平一致時(shí)，才可排除藥物對RDN降壓作用的干擾，即在6個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)顯示出RDN的降壓效應(yīng)。



用藥強(qiáng)度的一致是在RDN研究中必須嚴(yán)格控制的成敗因素。藥物指數(shù)如Drug Burden既是個(gè)必要的臨床終點(diǎn)，又是一個(gè)強(qiáng)有力的工具，既可以來管控在同樣用藥水平上，評價(jià)RDN的功效；又可以在手術(shù)組和假手術(shù)組之間沒有降壓差異的時(shí)候，指明其主要原因。因此，我們仔細(xì)剖析這些數(shù)據(jù)，就可以進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到Drug Burden用來評價(jià)RDN手術(shù)組和假手術(shù)組效果差異的重要意義。

06 再次確認(rèn)了RDN 手術(shù)的安全性

在36個(gè)月的隨訪中，手術(shù)組發(fā)生一例高血壓危象腦卒中；假手術(shù)對照組有一例不明原因的死亡。未見有其他不良事件。對5769例施行了RDN手術(shù)的患者所進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果表明，發(fā)生術(shù)后需要腎動(dòng)脈介入治療的概率為0.2%。


研究啟示

照抄Spyral On-Med原方案，可能會(huì)在臨床試驗(yàn)上面臨巨大挑戰(zhàn)

目前，國內(nèi)正在開展多項(xiàng)RDN臨床試驗(yàn)，特別是有一些基于Spyral產(chǎn)品設(shè)計(jì)理念開發(fā)的RDN產(chǎn)品（如電極數(shù)的差異），并借鑒其Spyral On-Med臨床方案開展臨床試驗(yàn)。但是照抄Spyral On-Med原方案，可能會(huì)在臨床試驗(yàn)中面臨巨大挑戰(zhàn)。

Spyral On-Med的研究者可以通過引入Drug Burden的概念，并且與有關(guān)的法規(guī)機(jī)構(gòu)溝通協(xié)商，調(diào)整方案，通過拉長隨訪期限來實(shí)現(xiàn)對RDN產(chǎn)品有效性和安全性的驗(yàn)證。

需要注意的是，Drug Burden終點(diǎn)的應(yīng)用基礎(chǔ)在于有著嚴(yán)格的隨訪方案設(shè)計(jì)和執(zhí)行力，特別是確保處方收集、及時(shí)尿檢/血檢等操作的落實(shí)。是否建立起包含尿檢/血檢在內(nèi)的嚴(yán)格隨訪體系，是否能夠提供統(tǒng)一的降血壓藥物[國內(nèi)醫(yī)院常見的降血壓藥品超過170種，即便同一化學(xué)名不同商品名的降血壓藥效果都不盡相同。Wang Y et al: . J Cardiovasc Pharmacol 2021; 78(4): 581–596]，都存在著巨大的挑戰(zhàn)。RDN試驗(yàn)需要遵循 “在同樣的條件下，RDN的真實(shí)有效性”這條原則，研究者要有明確/嚴(yán)格的方案和措施來應(yīng)對。（本文形成過程中，作者與易凱資本劉慎翔進(jìn)行過討論）



作者簡介

王捷 江蘇省人民醫(yī)院 / 美國哥倫比亞大學(xué) 教授
王捷，畢業(yè)于紐約醫(yī)學(xué)院，在杜克和哈佛大學(xué)博士后/臨床訓(xùn)練。曾擔(dān)任美國哥倫比亞大學(xué)助教授、副教授，南京大學(xué)教授，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長，美國 Skirball 心血管研究中心主任, 江蘇省臨床醫(yī)學(xué)研究院/江蘇省人民醫(yī)院常務(wù)副院長、副院長等?，F(xiàn)為江蘇省臨床醫(yī)學(xué)研究院/江蘇省人民醫(yī)院教授。已發(fā)表專業(yè)論文, 論著及摘要兩百余篇, 擁有四十余項(xiàng)專利。是心衰和器械治療高血壓領(lǐng)域中的國際著名專家。任美國、英國及日本多家權(quán)威專業(yè)刊物的編委和評審。且發(fā)起和參與了十家以上創(chuàng)新醫(yī)療器械和生物醫(yī)藥公司。

張毅 上海市第十人民醫(yī)院心臟中心 副主任醫(yī)師 高血壓中心主任
張毅，上海市第十人民醫(yī)院心臟中心 副主任醫(yī)師 高血壓中心主任；上海市優(yōu)秀技術(shù)帶頭人；同濟(jì)大學(xué)研究員、副教授、博士研究生導(dǎo)師；中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì) 青年副主任委員；上海醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)高血壓學(xué)組 副組長；中國心血管醫(yī)生創(chuàng)新俱樂部 執(zhí)行委員。已發(fā)表SCI文章81篇，其中第一作者或通訊作者SCI論文56篇，H-index 23。主持國自然基金3項(xiàng)。曾獲上海市青年衛(wèi)生系統(tǒng)最高獎(jiǎng)銀蛇獎(jiǎng)提名獎(jiǎng)，中國中醫(yī)藥促進(jìn)會(huì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。



關(guān)于信邁

“信邁醫(yī)療”是基于中國本土、擁有全球視野和運(yùn)作能力的創(chuàng)新醫(yī)療器械企業(yè)，由全球心血管領(lǐng)域頂尖專家、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院原院長、江蘇省臨床醫(yī)學(xué)研究院原常務(wù)副院長、江蘇省人民醫(yī)院、哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟科王捷教授和資深醫(yī)療產(chǎn)業(yè)人金克文共同創(chuàng)建; “錦江電子”在早期即深度參與并長期支持;獲得了包括軟銀中國資本、元禾原點(diǎn)、紅杉中國、聚明創(chuàng)投、翼樸資本、普華資本、思邈資本、春華資本和鼎珮集團(tuán)等知名投資機(jī)構(gòu)的投資。“信邁醫(yī)療”具有完備的產(chǎn)品管線，涵蓋高血壓、心衰、心律失常、重癥哮喘、慢阻肺、肺部早期腫瘤/小結(jié)節(jié)等重大疾病。正在開展的兩項(xiàng)臨床注冊試驗(yàn)分別是：全球唯一的腎神經(jīng)標(biāo)測/選擇性消融系統(tǒng)治療高血壓的SMART Study和獨(dú)創(chuàng)的支氣管射頻消融系統(tǒng)治療重癥哮喘的BATA Study。這兩款產(chǎn)品均進(jìn)入國家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序（“綠色通道”）。