著名學(xué)者Drs D. Kandzari, M. Weber和F. Mahfouds運(yùn)用新方法：勝率分析/the win ratio, 對(duì)美敦力腎動(dòng)脈消融去除腎交感神經(jīng)(RDN）治療高血壓的Spyral On-Med研究的中期臨床終點(diǎn)做了分析評(píng)價(jià) (EuroIntervention 2021; 16: e1496-e1502)。在這一文章中特別引進(jìn)了藥物指數(shù)/Change in Medication Burden (Index), 定義為：藥物指數(shù)變化 = 所處方的抗高血壓藥物負(fù)荷在RDN術(shù)前與隨訪時(shí)的變化值（ΔIndex = Prescribed Medication Burden Change from Baseline to Follow-up)。勝率分析是在考慮/區(qū)分不同優(yōu)先層級(jí)的臨床終點(diǎn)事件，并通過兩組患者之間相互配對(duì)比較后，判斷結(jié)局事件的發(fā)生對(duì)療效進(jìn)行比較的一種新型分析方法。勝率的分析方法最早在2012年由Pocock SJ等率先介紹和引入了該分析方法，并在EMPHASIS-HF，PARTNER B和CHARM等三個(gè)心衰臨床研究中驗(yàn)證和使用了這種新型結(jié)局事件的分析方法（Pocock et al: European Heart Journal 2012, 33: 176–182）。這次，美敦力Spyral Global Program的諸位PI將the win ratio用于了Spyral HTN-On Med Pilot研究的分析中，再次證實(shí)了RDN的降壓效果。

值得注意的是，該研究在考慮血壓降低幅度的同時(shí)，也把藥物負(fù)荷指數(shù)引入作為評(píng)估RDN療效的重要參數(shù)。因?yàn)?，眾所周知，HTN-3研究失敗的重要原因之一就是來自于RDN治療后病人原有降壓藥物的調(diào)整、和對(duì)照（假手術(shù)組）病人藥物的增加。理論上而言，RDN治療組的患者更容易自動(dòng)減藥，而對(duì)照組患者則更可能會(huì)血壓控制不佳而增加藥物；這兩個(gè)方面的藥物調(diào)整均可能稀釋RDN帶來的血壓下降幅度，從而低估其療效。舉例而言，一個(gè)患者在服用三種藥物血壓仍在160/100 mmHg的情況下，接受了RDN手術(shù)治療，術(shù)后血壓控制在130/80 mmHg，理論上他很可能會(huì)因血壓得到控制，而將三種藥物自動(dòng)減少為兩種，血壓則可能又上升至140/90 mmHg，從而稀釋了RDN的降壓療效。而另一方面，這個(gè)患者若隨機(jī)到了假手術(shù)組， 也可能因?yàn)檠獕何纯刂贫M(jìn)一步增加了藥物的種類和劑量而使其血壓降至140/90 mmHg，其后果更為嚴(yán)重，導(dǎo)致兩組間血壓沒有差異。因此，我們必須要嚴(yán)格控制患者的術(shù)后用藥方案與術(shù)前保持一致，才能客觀的判斷RDN的降壓效果。然而，在Spyral HTN-OFF Med研究中，通過尿液分析評(píng)價(jià)患者服藥依從性僅為60%。而在剛剛發(fā)布的RADIANCE TRIO研究中，即便每位患者都使用了A+C+D的單片復(fù)方三聯(lián)制劑，但服藥依從性也僅僅為82%。由此可見，我們?cè)赗DN研究時(shí)必須嚴(yán)格管控患者的抗高血壓藥物的調(diào)整，仔細(xì)記錄與監(jiān)測(cè)患者手術(shù)前后的降壓藥物情況。

我們注意到，此次研究對(duì)于藥物負(fù)荷指數(shù)的考量與目前正在全國進(jìn)行的SMART On-Med研究有許多相似之處，比如都使用了藥物的種類和劑量（結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)劑量）進(jìn)行評(píng)估。然而，兩個(gè)研究所不同的是，Spyral HTN-ON Med試驗(yàn)在原方案中沒有對(duì)于藥物增減做嚴(yán)格的規(guī)定，屬于增加了藥物負(fù)荷指數(shù)的事后分析（Post-hot analysis）。而SMART On-Med研究則在研究方案中明確設(shè)計(jì)了藥物負(fù)荷指數(shù)，并可以精確到每一種降壓藥物的唯一供應(yīng)廠家、藥物的種類/劑量、藥物的加減順序、采集患者尿樣使用LC M/M檢測(cè)其藥物依從性等等苛刻的試驗(yàn)措施。由此，我們非常期待SMART On-Med研究的結(jié)果能幫助我們進(jìn)一步驗(yàn)證RDN對(duì)高血壓患者服用降壓藥物方面的臨床獲益。
我們將這篇文章中重要的幾個(gè)觀點(diǎn)，結(jié)合正文內(nèi)容，分享給讀者。

1、The Win Ratio考慮不同指標(biāo)的優(yōu)先級(jí)

基于臨床實(shí)踐，將可比較的指標(biāo)進(jìn)行排序。這篇研究中，納入了三個(gè)指標(biāo)，并按下圖排序：

這個(gè)排序反映了器械治療高血壓需要回答的兩個(gè)重大臨床問題：一是術(shù)后病人的血壓可以降低多少？二是術(shù)后病人是否可少或不服用抗高血壓藥物？所以引進(jìn)了藥物指數(shù)作為RND治療高血壓的一個(gè)重要臨床終點(diǎn)。需要說明的是，在Spyral HTN-On Med的研究中，患者的動(dòng)態(tài)血壓(AMBP)是直接聯(lián)網(wǎng)、實(shí)時(shí)上傳的，這一點(diǎn)國內(nèi)很難實(shí)現(xiàn)。

2、美敦力Spyral Global Grogram的研究者采用了“藥物指數(shù)”來評(píng)判RDN的臨床效果

研究中這一指標(biāo)包括兩個(gè)變量（見下）——藥物的Class(種類)、Dose (劑量)。其定量方法為：每類藥物的藥物權(quán)重（Drug Weight)基于其最大劑量規(guī)定為1。具體的計(jì)算方法，請(qǐng)以下英文原文。但由于Spyral HTN-On Med研究沒有明確規(guī)定入選病人固定服用同一類藥物的具體產(chǎn)品（比如患者服用血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)，有的患者可能是服用厄貝沙坦，有的可能服用纈沙坦，而這兩種產(chǎn)品的降壓效果并不一致），也沒有明確病人在需要時(shí)加減藥物的順序，特別是沒有在研究方案中規(guī)定調(diào)整藥物使血壓達(dá)標(biāo)的具體數(shù)值，這樣就可以在RDN和假手術(shù)組對(duì)藥物負(fù)荷量進(jìn)行定量比較。這也是為什么其優(yōu)先排序靠后的原因，所以只能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。


3、The Win Ratio的要點(diǎn)，在于下面兩張圖

第一張，明確了每個(gè)層級(jí)間的比較方法


第二張，明確了如何從優(yōu)先層級(jí)比較進(jìn)入次優(yōu)先層級(jí)比較

  研究者以6個(gè)月動(dòng)態(tài)收縮壓下降幅度，6個(gè)月的診室收縮壓下降幅度和藥物負(fù)荷指數(shù)三個(gè)層級(jí)對(duì)兩組患者進(jìn)行兩兩比較（38×42=1596），結(jié)果顯示RDN治療組總體獲勝是1050次，失敗378次，整體獲勝率為2.78（95% CI 1.58-5.48），

4、結(jié)果顯示，RDN獲勝

The win ratio of RDN is 2.78，95%CI p<0. 001，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而RDN的凈獲益也達(dá)到了0.42（大于0，顯示RDN比假手術(shù)更獲益）。


5、從Win Ratio到概率，Spyral HTN-On Med研究結(jié)果顯示RDN“獲勝”的概率依然只有74%

美敦力的Spyral多電極射頻消融導(dǎo)管RDN產(chǎn)品依然只有74%的概率優(yōu)于假手術(shù)（按照手術(shù)組比假手術(shù)組多降壓5mmHg為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)），這是是盲目消融帶來的重大弊端，這是所有不具備標(biāo)測(cè)腎神經(jīng)/選擇性去除腎交感神經(jīng)的RDN系統(tǒng)面臨的共同挑戰(zhàn)——無論是什么能量來源（射頻、超聲、無水酒精）只要是盲目消融，RDN的有效率就是在60-70%的水平。

上面幾個(gè)點(diǎn)非常有趣， 在RDN治療高血壓的試驗(yàn)中第一次運(yùn)用了勝率的概念，將藥物負(fù)荷指標(biāo)作為該類試驗(yàn)的主要臨床終點(diǎn)之一；也有再次被驗(yàn)證的概念如有效率瓶頸。重要的是， 基于對(duì)Spyral HTN-On Med Pilot 試驗(yàn)結(jié)果用不同方法的分析，顯示這一試驗(yàn)依然是陽性結(jié)果。

孫寧玲教授
北京大學(xué)人民醫(yī)院

RDN技術(shù)自2009年開始進(jìn)入高血壓領(lǐng)域治療以來，曾一度受到質(zhì)疑，然而隨著 RDN設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)展以及臨床試驗(yàn)的開展，人們?cè)絹碓綄①|(zhì)疑轉(zhuǎn)變信任和關(guān)注。學(xué)者們現(xiàn)在關(guān)注的不僅僅是RDN技術(shù)本身是否可以安全有效的用于高血壓患者的治療，而是關(guān)注哪種優(yōu)化方法可以更好的全面評(píng)價(jià)臨床效果。2017年由以霍勇/孫寧玲/葛均波/王捷/盧成志/殷耀輝/江洪等一批國內(nèi)專家為核心的RDN中國團(tuán)隊(duì)開展的SMART On-Med研究中率先提出及采用“藥物負(fù)荷指數(shù)”概念和方法，并用于評(píng)估RDN后的療效反應(yīng)，這個(gè)概念的提出早于美敦力。之后2019年美敦力的Spyral On-Med及后期的Spyral Global Program的研究者也采用這個(gè)"藥物指數(shù)"來評(píng)價(jià)RDN后的效果。近期Euro Intervention雜志上著名學(xué)者Drs D. Kandzari, M. Weber高度評(píng)價(jià)了這種新的評(píng)價(jià)方法。在ACC.21年會(huì)上公布了RADIANCE-HTN TRIO（血管內(nèi)超聲—RDN）結(jié)果,在報(bào)告結(jié)束時(shí)研究者說血管內(nèi)超聲--RDN亦可在一定程度上阻斷腎交感神經(jīng)，達(dá)到降壓效果。但是，客觀來說，經(jīng)血管超聲RDN技術(shù)也存在一定的局限性。若能有一些生物標(biāo)志物可以在經(jīng)血管內(nèi)超聲腎交感神經(jīng)消融前輔助進(jìn)行準(zhǔn)確定位的話，可能有助于使消融更有針對(duì)性，有望達(dá)到更好的效果、實(shí)現(xiàn)更大的獲益。值得稱贊是中國的SMART On-Med研究，在設(shè)計(jì)前恰恰考慮RDN療效判斷的關(guān)鍵點(diǎn)，服藥問題和RDN術(shù)中對(duì)神經(jīng)的定位問題，在試驗(yàn)開始就納入了“藥物指數(shù)”和RDN“定點(diǎn)刺激標(biāo)測(cè)后消融”這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，充分體現(xiàn)了SMART On-Med方案的優(yōu)秀，我們期待中國的研究讓世界刮目相看。

霍勇教授
北京大學(xué)第一醫(yī)院

王捷教授
美國哥倫比亞大學(xué)
江蘇省人民醫(yī)院

這一研究表明RDN治療高血壓領(lǐng)域中的研究者已經(jīng)意識(shí)到器械治療高血壓需要回答的一個(gè)重大臨床問題是術(shù)后病人可否少服用或不服用降壓藥物。因而在新的"勝率"分析中引進(jìn)了藥物負(fù)荷指數(shù)作為臨床終點(diǎn)。這既是在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮了藥物和手術(shù)雙方面的影響，又可使試驗(yàn)實(shí)施中對(duì)患者的方案依從性有了更準(zhǔn)確的判斷，但由于Spyral Global Program中的幾個(gè)研究都沒有在方案中事前設(shè)計(jì)藥物負(fù)荷指數(shù)為臨床終點(diǎn)，只能對(duì)研究結(jié)果做回顧性分析以評(píng)價(jià)RDN對(duì)高血壓病人服藥的作用。我們正在進(jìn)行的SMART On-Med研究, 在技術(shù)上運(yùn)用了獨(dú)有的腎神經(jīng)標(biāo)測(cè)/選擇性消融， 特別是這一研究的臨床雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)即術(shù)后六個(gè)月時(shí)病人血壓低于140毫米汞柱的達(dá)標(biāo)率、藥物復(fù)合指數(shù)的變化，體現(xiàn)了其前瞻性、科學(xué)性、符合中國臨床實(shí)際的可操作性。期望通過這些研究，我們不僅僅能夠回答RDN治療高血壓后能夠使血壓降低多少毫米汞柱，而且能夠回答RDN術(shù)后病人是否可以少用降壓藥物或不用降壓藥物。

閻小妍教授
北京大學(xué)臨床研究所

設(shè)計(jì)一個(gè)臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)，往往是研究者和統(tǒng)計(jì)師溝通最多的環(huán)節(jié)。如何獲得一個(gè)既可以滿足臨床需求又可以符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并且同時(shí)具備倫理合理性和操作可行性的主要指標(biāo)，是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的重點(diǎn)。在我們和臨床研究者討論過程中，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)研究者從臨床角度認(rèn)為很多臨床指標(biāo)都很重要，都想納入到主要終點(diǎn)中(一般來說，應(yīng)當(dāng)將與研究目的最相關(guān)的指標(biāo)，作為主要臨床終點(diǎn)），但是若涉及到多指標(biāo)問題，必然會(huì)引入一類錯(cuò)誤增大等統(tǒng)計(jì)學(xué)問題，若構(gòu)成簡單的復(fù)合終點(diǎn)，那么過于強(qiáng)調(diào)每個(gè)患者的第一個(gè)事件，也具備一定的局限性。2012年用于心衰的臨床試驗(yàn)比較中的勝率分析（Win Ratio. 引用 Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. Eur Heart J. 2012 Jan;33(2):176-182）法是一個(gè)以配對(duì)形式體現(xiàn)每組被稱為“Winner”和“Loser”的頻數(shù)為基礎(chǔ)方法理論，同時(shí)還可以用Bootstrap法估算勝率的95%置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。這種方法可以以“次序”的形式體現(xiàn)不同指標(biāo)的勝負(fù)情況，最終以一個(gè)“勝率”指標(biāo)來體現(xiàn)最終結(jié)局，相對(duì)易于使用，便于理解。Spyral HTN-On Med研究的中期臨床終點(diǎn)分析引用了此指標(biāo)，說明了作者對(duì)于動(dòng)態(tài)血壓、診室血壓和用藥負(fù)擔(dān)指數(shù)的綜合考慮。利用“勝率分析”進(jìn)行了錦上添花的分析結(jié)果，支持輔助了RDN的綜合治療效果（包括血壓和用藥的綜合考慮）的驗(yàn)證。不過值得一提的是，作者在進(jìn)行勝率分析之前，進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)念A(yù)設(shè)，包括對(duì)于指標(biāo)的序位考慮，包括對(duì)于判斷“輸贏”的具體定義，都需要事先考慮在分析之前。


專家簡介

霍勇教授
北京大學(xué)第一醫(yī)院
世界華人心血管醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)長；亞洲心臟學(xué)會(huì)主席；國家衛(wèi)健委心血管疾病介入診療技術(shù)管理專家組組長；國家衛(wèi)健委心血管疾病（冠心病介入）質(zhì)量控制中心主任；國家衛(wèi)健委合理用藥專家委員會(huì)心血管專業(yè)組組長；全國政協(xié)委員；國家監(jiān)察委員會(huì)特邀監(jiān)察員；中國民主促進(jìn)會(huì)中央委員；中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事；中國醫(yī)師協(xié)會(huì)常務(wù)理事；中國藥學(xué)會(huì)常務(wù)理事；中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管?？莆瘑T會(huì)主任委員；中國醫(yī)師協(xié)會(huì)胸痛專業(yè)委員會(huì)主任委員；中國醫(yī)促會(huì)心血管疾病預(yù)防與治療分會(huì)主任委員；中國藥促會(huì)心腦血管專委會(huì)主任委員；中國醫(yī)學(xué)救援學(xué)會(huì)心血管急救分會(huì)會(huì)長；中國胸痛中心聯(lián)盟執(zhí)行主席；中國心血管健康聯(lián)盟副主席?！吨袊槿胄呐K病學(xué)雜志》主編；《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》主編；《中華心血管病雜志（網(wǎng)絡(luò)版）》主編；中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)心血管專委會(huì)主任委員；華醫(yī)心誠醫(yī)生集團(tuán)董事長；39互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院院長。

孫寧玲教授
北京大學(xué)人民醫(yī)院
北京大學(xué)人民醫(yī)院高血壓領(lǐng)域首席專家，博士生導(dǎo)師。中國醫(yī)促會(huì)高血壓分會(huì)主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)及前任主委，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)主任委員，高血壓達(dá)標(biāo)中心主任，第十一屆中華人民共和國藥典委員，國家CFDA藥物一致性評(píng)價(jià)專家，中歐血壓學(xué)院院長，歐洲心臟病學(xué)會(huì)FESC，國際高血壓學(xué)會(huì)ISH會(huì)員。

閻小妍教授
北京大學(xué)臨床研究所
博士，臨床研究方法學(xué)助理研究員，北京大學(xué)臨床研究所生物統(tǒng)計(jì)部副主任。2009年畢業(yè)第二軍醫(yī)大學(xué)，獲生物統(tǒng)計(jì)學(xué)博士學(xué)位，同年加入北京大學(xué)臨床研究所。閻小妍博士目前從事臨床研究數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析工作，負(fù)責(zé)北京大學(xué)臨床研究所數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)部的SOP設(shè)計(jì)、建設(shè)及升級(jí)、臨床研究項(xiàng)目的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)、分析及質(zhì)量控制等工作。至今獨(dú)立或主導(dǎo)完成臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的方案設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析共500余項(xiàng)，其內(nèi)容涵蓋新藥、器械和生物制品及新技術(shù)多個(gè)領(lǐng)域，尤其對(duì)于I類新藥及創(chuàng)新型醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)國家課題3項(xiàng)，北京市級(jí)課題4項(xiàng)。作為項(xiàng)目骨干曾參與國家重大新藥創(chuàng)制平臺(tái)十余項(xiàng)。發(fā)表文章二十余篇，參編人民衛(wèi)生出版社及高等教育出版社教材3部。曾獲教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)及上海醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)等學(xué)術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)。社會(huì)兼職有中國醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副總干事，中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析專業(yè)委員會(huì)委員，中國衛(wèi)生信息學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)理論與方法學(xué)會(huì)、中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)專業(yè)委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)會(huì)青年委員等。

王捷教授
美國哥倫比亞大學(xué)
江蘇省人民醫(yī)院
畢業(yè)于紐約醫(yī)學(xué)院，在杜克和哈佛大學(xué)博士后/臨床訓(xùn)練。曾擔(dān)任美國哥倫比亞大學(xué)助教授、副教授，南京大學(xué)教授，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長，美國 Skirball 心血管研究中心主任, 江蘇省臨床醫(yī)學(xué)研究院/江蘇省人民醫(yī)院常務(wù)副院長、副院長等?，F(xiàn)為江蘇省臨床醫(yī)學(xué)研究院/江蘇省人民醫(yī)院教授。已發(fā)表專業(yè)論文, 論著及摘要兩百余篇, 擁有四十余項(xiàng)專利。任美國、英國及日本多家權(quán)威專業(yè)刊物的編委和評(píng)審。且發(fā)起和參與了十家以上創(chuàng)新醫(yī)療器械和生物醫(yī)藥公司。